Οι περισσότερες γυναίκες με επανειλημμένες αυτόματες αποβολές, φαίνεται ότι θα καταφέρουν να αποκτήσουν μωρό, ακόμα και όταν, δεν έχουν διευκρινιστεί απόλυτα τα αίτια και δεν έχουν προχωρήσει σε θεραπεία.

Οι επανειλημμένες αυτόματες (ΕΑΑ) ή επαναλαμβανόμενες αποβολές, αποτελούν ένα από τα δυσκολότερα πεδία της ιατρικής της αναπαραγωγής. Τα αίτια παραμένουν άγνωστα σε ποσοστό 40-50%. Η απουσία ομοφωνίας στην επιστημονική κοινότητα, για τον ορισμό των επαναλαμβανόμενων αποβολών, καθιστά το θέμα  ιδιαίτερα προκλητικό. Η διαγνωστική και θεραπευτική προσέγγιση, βασίζεται στην κλινική εμπειρία και σε μελέτες παρατήρησης.  Ανεξαρτήτως αιτιολογίας και θεραπευτικής στρατηγικής, η συναισθηματική υποστήριξη των ζευγαριών, φαίνεται να είναι αναγκαία και ενδεχομένως αυξάνει τις πιθανότητες, επιτυχούς έκβασης της κύησης.

Υγιείς γυναίκες με μία αυτόματη αποβολή, δεν χρειάζεται να υποβάλλονται σε εκτεταμένη διερεύνηση. Το 10-15% των κλινικά αναγνωρισμένων κυήσεων καταλήγουν σε αυτόματη αποβολή. Στην πραγματικότητα μόνο το 30% των συλλήψεων καταλήγει στη γέννηση ζωντανού νεογνού. Συνηθέστερα, η διερεύνηση και η θεραπεία των ΕΑΑ αρχίζει μετά την διαδοχική απώλεια 2 εμβρύων.

Οι περισσότερες γυναίκες με ΕΑΑ, φαίνεται ότι θα καταφέρουν να αποκτήσουν μωρό, ακόμα και όταν, δεν έχουν διευκρινιστεί απόλυτα τα αίτια και δεν έχουν προχωρήσει σε θεραπεία.

Ορισμοί

Ο όρος επανειλημμένες αυτόματες (ΕΑΑ) ή καθ’ έξιν αποβολές, κλασσικά αναφέρεται στην απώλεια τριών ή περισσότερων κλινικά αναγνωρισμένων κυήσεων νωρίτερα από την 20^η εβδομάδα.

Η Αμερικάνικη Κοινότητα Ιατρικής της Αναπαραγωγής, ορίζει τις επανειλημμένες αποβολές,  μετά την απώλεια δύο εμβρύων και προτείνει να αρχίζει  εξατομικευμένη διερεύνηση με βάση το ιατρικό ιστορικό.

Η Ευρωπαϊκή Κοινότητα Ανθρώπινης Αναπαραγωγής και Εμβρυολογίας, προτείνει να περιληφθούν στον ορισμό, όλες οι κυήσεις ανεξαρτήτως ανατομικής θέσης, χωρίς να αναφέρει αριθμό αποβολών, αλλά τονίζει την ανάγκη να αναφέρεται ο τύπος της απώλειας, η εβδομάδα κυήσεως, ο αριθμός προηγούμενων αποβολών και τα υπερηχογραφικά ευρήματα.

Ο Kolte et al., υποστηρίζουν στον ορισμό, να συμπεριληφθούν η βιοχημική και  έκτοπη κύηση, μια και φαίνεται να έχουν την ίδια αρνητική επίδραση με τις υπερηχογραφικά και ιστολογικά τεκμηριωμένες απώλειες εμβρύου.

Παράγοντες κινδύνου – αίτια

Ανοσολογικοί παράγοντες

Αρκετά αυτοάνοσα  νοσήματα σχετίζονται με ΕΑΑ: σύνδρομο Sjogren, σκληρόδερμα, αγγειίτιδες

Το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (APS) ανευρίσκεται σε ποσοστό 5-15% των γυναικών με ΕΑΑ. Τα κύρια χαρακτηριστικά του είναι:

• η παρουσία αρτηριακών ή φλεβικών θρομβώσεων ή και επιπλοκών  της κύησης
• η ανεύρεση αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων (aPLs)

Διακρίνεται σε πρωτοπαθές (δεν υπάρχει άλλη συστηματική αυτοάνοση διαταραχή) και δευτεροπαθές, συνηθέστερα σε ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο.

 

Διαγνωστικά κριτήρια APS - Sapporo2006

Κλινικά κριτήρια

Αγγειακή θρόμβωση: Ένα ή περισσότερα επεισόδια αρτηριακής, φλεβικής ή θρόμβωσης των μικρών αγγείων, τεκμηριωμένη απεικονιστικά ή ιστολογικά σε οποιοδήποτε ιστό ή όργανο. Επιπλοκές κύησης: Ανεξήγητος εμβρυϊκός θάνατος, ενός μορφολογικά φυσιολογικού εμβρύου την 10η ή μετά την 10η εβδομάδα κύησης. Ένας ή περισσότεροι πρόωροι τοκετοί πριν την 34η εβδομάδα κύησης, λόγω εκλαμψίας, προεκλαμψίας ή πλακουντιακής ανεπάρκειας. Τρεις ή περισσότερες ανεξήγητες διαδοχικές αυτόματες αποβολές πριν την 10η  εβδομάδα της κύησης, όταν έχουν αποκλεισθεί πατρικές ή μητρικές χρωμοσωμικές ανωμαλίες καθώς και μητρικές ανατομικές ή  ορμονικές διαταραχές.

Εργαστηριακά κριτήρια Ανεύρεση aPLs 2 ή περισσότερες φορές που απέχουν      χρονικά μεταξύ τους τουλάχιστον 12 εβδομάδες

IgG ή /και IgM αντικαρδιολιπίνης (aCL) σε μεσαίο ή υψηλό τίτλο IgG ή /και IgM αντι-β2-γλυκοπρωτεΐνης I (β2GPIΑb) Αντιπηκτικό λύκου (LA)

Απαιτείται η συνύπαρξη ενός τουλάχιστον κλινικού και ενός εργαστηριακού κριτηρίου, για να τεθεί η διάγνωση αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο.

Πιθανή δυσλειτουργία του ανοσιακού συστήματος, φαίνεται να οδηγεί στην αύξηση της δραστικότητας των φυσικών κυτταροκτόνων κυττάρων της μήτρας  - uterine natural killer (uNK)-  τα οποία φαίνεται να διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο για την επιτυχή έκβαση της κύησης. Παρόλο που οι μεταβολές των ΝΚ στις περιπτώσεις αποβολών, διαμορφώνονται στη μητρικοεμβρυϊκή επιφάνεια επαφής, φαίνεται ότι  αντανακλώνται και στο περιφερικό αίμα των γυναικών.

Aπαραίτητος παράγοντας για την επιτυχή έκβαση της κύησης, είναι το ανοσιακό σύστημα της μητέρας, να αναγνωρίσει και να μην «επιτεθεί» στο έμβρυο.

Θρομβοφιλία και κύηση: η φυσιολογική κύηση, συνοδεύεται από αλλαγές στα επίπεδα παραγόντων πήξης, με αποτέλεσμα αυξημένη τάση για θρόμβωση. Η συνύπαρξη με κληρονομικά ή επίκτητα αίτια θρομβοφίλιας (αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο), αυξάνει τις πιθανότητες εμφάνισης επιπλοκών, όπως  προεκλαμψία, καθυστέρηση ανάπτυξης ή και απώλεια εμβρύου.

Συγγενείς – επίκτητες  ανωμαλίες της μήτρας

• H διθάλαμη μήτρα - ανατομική ανωμαλία κατά την οποία η μήτρα χωρίζεται σε δύο μισά μέσω διαφράγματος- είναι η συνηθέστερη ανωμαλία που σχετίζεται με ΕΑΑ.
• Οι συγγενείς ανωμαλίες της μήτρας (απλασία–υποπλασία, μονόκερη, δίκερη μήτρα) αναγνωρίζονται  με υπερηχογράφημα, υστεροσαλπιγγογραφία και μαγνητική τομογραφία. Η οριστική διάγνωση τίθεται λαπαροσκοπικά.
• Ανεπάρκεια τραχήλου της μήτρας: χαρακτηρίζεται από την ανώδυνη διαστολή του τραχήλου και συχνά οδηγεί σε αποβολή, συνηθέστερα το δεύτερο τρίμηνο της κύησης.
• Συμφύσεις: το συνηθέστερο αίτιο που προκαλεί την δημιουργία συμφύσεων στην κοιλότητα της μήτρας, είναι οι αποξέσεις που πραγματοποιούνται για την αντιμετώπιση επιπλοκών της κύησης την 2-4 εβδομάδα.
• Ινομυώματα: είναι τα συχνότερα καλοήθη νεοπλάσματα του γεννητικού συστήματος της γυναίκας. Δεν έχει αποσαφηνιστεί η σχέση τους με τις ΕΑΑ. Φαίνεται πως τα μεγαλύτερα που προβάλουν στον εσωτερικό της μήτρας σχετίζονται με αυξημένες πιθανότητες αποβολής.

Ενδοκρινολογικά αίτια

Σακχαρώδης διαβήτης: υψηλές τιμές γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c>7,5%) στην αρχή της κύησης, φαίνεται να σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο συγγενών ανωμαλιών και αποβολών. Επίσης, μελέτες αναδεικνύουν ότι η αυξημένη αντίσταση στην ινσουλίνη (IR) σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα αποβολών, ανεξαρτήτως του αν οι  γυναίκες πάσχουν ή όχι από το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS).Το 20-40% των γυναικών με PCOS εμφανίζουν αποβολές.

Η υπερπρολακτιναιμία καθώς και η αρρύθμιστη θυρεοειδοπάθεια (υποθυρεοειδισμός, θυρεοειδίτιδα) φαίνεται να σχετίζονται με υψηλότερη συχνότητα αποβολών.

Γενετικοί παράγοντες: χρωμοσωμικές ανωμαλίες: μεταθέσεις, μωσαϊκισμός, αναστροφή, ανευπλοειδία.

Μικροβιολογικά: δεν υπάρχει λοιμώδης παράγοντας που αποδεδειγμένα οδηγεί σε επαναλαμβανόμενες αποβολές. Ο κυτταρομεγαλοϊός, ο έρπης των γεννητικών οργάνων, η λιστέρια και το τοξόπλασμα προκαλούν σποραδικές αποβολές.

Περιβαλλοντικοί παράγοντες: χημικοί-τοξικοί παράγοντες καθώς και η αυξημένη κατανάλωση αλκοόλ, καφεΐνης και το κάπνισμα, συνηθέστερα προκαλούν σποραδικές αποβολές.

Κοιλιοκάκη: δεν υπάρχουν δεδομένα για την ακριβή συσχέτιση της κοιλιοκάκης με τις ΕΑΑ. Κάποιοι προτείνουν να γίνεται διερεύνηση και θεραπεία, πιθανής νόσου, λόγω του συνολικού οφέλους για τον οργανισμό καθώς και για τυχόν πιθανά θετικά αποτελέσματα στην έκβαση της κύησης.

Διαγνωστική προσέγγιση ζευγαριών με ΕΑΑ

Ιστορικό: συλλέγονται πληροφορίες για τον τύπο των προηγούμενων κυήσεων και τον χρόνο διακοπής τους.

Φυσική εξέταση: αναζητούνται κυρίως ανατομικές ανωμαλίες της μήτρας καθώς και σημεία ενδοκρινοπάθειας.

Ψυχική υγεία: νεότερες μελέτες, αναδεικνύουν τη σημασία του ψυχολογικού παράγοντα. H απώλεια εμβρύου, αποτελεί τραυματική εμπειρία για το ζευγάρι. Οι γυναίκες με ΕΑΑ εμφανίζουν συχνότερα κατάθλιψη σε σχέση με τις υπόλοιπες. Η προγεννητική συμβουλευτική και η ψυχολογική υποστήριξη, φαίνεται να αποτελούν την πιο αποτελεσματική θεραπεία, σε περιπτώσεις ανεξήγητων ΕΑΑ.

Εργαστηριακός έλεγχος

Για την διερεύνηση ανατομικών ανωμαλιών της μήτρας οι συνηθέστερα χρησιμοποιούμενες τεχνικές είναι η υστεροσαλπιγγογραφία,  η υστεροσκόπηση και η  υδρουστερογραφία. Σε συγκριτικές μελέτες,  η υδρουστερογραφία, φαίνεται  να είναι πιο ακριβής μέθοδος από την υστεροσαλπιγγογραφία

TSH και TPOAb: σε γυναίκες με κλινικά ευρήματα ή ιστορικό θυρεοειδοπάθειας. Κυρίως ενδείκνυται, σε υποψία υποκλινικού υποθυρεοειδισμού και σε περιπτώσεις ευθυρεοειδικών γυναικών με θετικά αντισώματα έναντι της θυρεοειδικής υπεροξειδάσης (TPOAb).

Αντισώματα έναντι καρδιολιπίνης (aCL IgG , IgM), έναντι β2- γλυκοπρωτεΐνης (β₂GPΙAb IgG, IgM) και αντιπηκτικό λύκου(LA), είναι ο βασικός έλεγχος σε υποψία αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου (APS). Όλα τα αντισώματα πρέπει να ανευρίσκονται 2 ή περισσότερες φορές που απέχουν χρονικά μεταξύ τους τουλάχιστον 12 εβδομάδες, λόγω της υψηλής συχνότητας ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων (ιογενείς λοιμώξεις).

Καρυότυπος: η ανίχνευση χρωμοσωμικών ανωμαλιών, με μικροσυστοιχίες συγκριτικού γενομικού υβριδισμού (array CGH) ή μοριακός καρυότυπος, συνοδεύεται από υψηλότερα ποσοστά ευαισθησίας συγκριτικά με τον κλασσικό καρυότυπο.

Ο προαναφερόμενος  εργαστηριακός έλεγχος, συστήνεται για τη αρχική διερεύνηση γυναικών με ΕΑΑ. Επιπρόσθετος εργαστηριακός έλεγχος, πραγματοποιείται με βάση το ιστορικό και την φυσική εξέταση. Μπορεί να περιλαμβάνει: επίπεδα προλακτίνης στον ορό, μεθόδους προσδιορισμού της αντίστασης στην ινσουλίνη (Ευγλυκαιμική υπερινσουλιναιμική αντλία, HOMA-IR), έλεγχο ωοθηκικής επάρκειας (AMH). Οι καλλιέργειες και οι ορολογικές εξετάσεις, για την ανίχνευση λοιμωδών παραγόντων, που πιθανόν εμπλέκονται σε ΕΑΑ περιορίζονται σε γυναίκες με ιστορικό χρόνιας ενδομητρίτιδας/τραχηλίτιδας ή με ανοσοκαταστολή.

Έλεγχος για θρομβοφιλία ενδείκνυται, σε γυναίκες με ιστορικό φλεβικής θρόμβωσης μετά από κάταγμα μηριαίου οστού, χειρουργική επέμβαση, παρατεταμένη ακινησία ή τη λήψη αντισυλληπτικών. Επίσης, σε γυναίκες με συγγενή πρώτου βαθμού και ιστορικό θρομβοεμβολικού επεισοδίου σε ηλικία μικρότερη των πένητα ετών.

Ο κύριος διαγνωστικός έλεγχος περιλαμβάνει:

Δοκιμασία δραστικότητας αντιθρομβίνης  (ΑΤ)

Αντίσταση στην ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C (APC-R)-μετάλλαξη του παράγοντα V Leiden (FVL)

Δοκιμασία ελεύθερου αντιγόνου πρωτεΐνης S (PS)

Δοκιμασία δραστικότητας πρωτεΐνης C (PC)

Ανίχνευση της μετάλλαξης G20210A της προθρομβίνης

Η μέτρηση των επιπέδων της ολικής ομοκυστείνης (tHcy) στο πλάσμα, συστήνεται σε άτομα με ιστορικό θρομβωτικού επεισοδίου. Η αυξημένη tHcy έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο επιπλοκών κατά την κύηση (προεκλαμψία, πρόωρος τοκετός, χαμηλό βάρος γέννησης).

ΟΙ μεταλλάξεις του γονιδίου MTHFR (C677T,1298C) είναι ο πιο συχνός κληρονομικός παράγοντας κινδύνου για υπερομοκυστεϊναιμία. Σε ασθενείς με ιστορικό θρομβωτικού επεισοδίου, καρδιαγγειακές παθήσεις, ή επιπλοκές της κύησης αρχικά ελέγχουμε τα επίπεδα της ολικής ομοκυστεΐνης και αν χρειαστεί προχωράμε σε γονιδιακό έλεγχο των μεταλλάξεων του MTHFR.

Σε μερικές περιπτώσεις ανεξήγητων αποβολών, οι ειδικοί προτείνουν, να γίνεται ανοσοφαινότυπος λεμφοκυττάρων περιφερικού αίματος (ΝΚ).

 

Γουρνιεζάκη Γαλάτεια, MD

Ιατρός Βιοπαθολόγος

Επιστημονική Συνεργάτης Medisyn-Iatrica

 

1. Non-visualized pregnancy losses are prognostically important for unexplained recurrent miscarriage.Kolte AM, van Oppenraaij RH, Quenby S, Farquharson RG, Stephenson M, Goddijn M, Christiansen OB, ESHRE Special Interest Group Early Pregnancy Hum Reprod. 2014 May;29(5):931-7. Epub 2014 Mar 6.

2. Recurrent pregnancy loss.  An update.Ansari AH, Kirkpatrick BJ Reprod Med. 1998;43(9):806.

3. The septate uterus: a review of management and reproductive outcome. Homer HA, Li TC, Cooke ID Fertil Steril. 2000;73(1):1.

4. Recurrent first trimester pregnancy loss is associated with uterine septum but not with bicornuate uterus.Proctor  JA, Haney AF Fertil Steril. 2003;80(5):1212.

5. Ultrasound evaluation of female genital tract anomalies: a review of 64 cases.Valdes C, Malini S, Malinak LR, Am J Obstet Gynecol. 1984;149(3):28

6. Causes of fetal wastage.Simpson JLClin Obstet Gynecol. 2007;50(1):10.

7. Contemporary issues for spontaneous abortion. Does recurrent abortion exist? Reindollar RH Obstet Gynecol Clin North Am. 2000;27(3):541.

8. Natural killer cells in pregnancy and recurrent pregnancy loss: endocrine and immunologic perspectives.Dosiou C, Giudice LC Endocr Rev. 2005;26(1):44.

9. Status of peripheral blood natural killer cells in women with recurrent spontaneous abortions and infertility of unknown aetiology. Ntrivalas EI, Kwak-Kim JY, Gilman-Sachs A, Chung-Bang H, Ng SC, Beaman KD, Mantouvalos HP, Beer AEHum Reprod. 2001;16(5):855.

10. First-trimester hemoglobin A1 and risk for major malformation and spontaneous abortion in diabetic pregnancy.Greene MF, Hare JW, Cloherty JP, Benacerraf BR, Soeldner JSTeratology. 1989;39(3):225.

11. Increased prevalence of insulin resistance in women with a history of recurrent pregnancy loss.Craig LB, Ke RW, Kutteh WH Fertil Steril. 2002;78(3):487.

12. Polycystic ovaries and recurrent miscarriage--a reappraisal.Rai R, Backos M, Rushworth F, Regan L Hum Reprod. 2000;15(3):612.

13. Genetics of recurrent pregnancy loss. Sierra S, Stephenson M Semin Reprod Med. 2006;24(1):17.

14. Fertility and pregnancy-related events in women with celiac disease: a population-based cohort study.Tata LJ, Card TR, Logan RF, Hubbard RB, Smith CJ, West JGastroenterology. 2005;128(4):849.

15. Depression and emotional stress is highly prevalent among women with recurrent pregnancy loss.Kolte AM, Olsen LR, Mikkelsen EM, Christiansen OB, Nielsen HSHum Reprod. 2015 Apr;30(4):777-82. Epub 2015 Feb 5.

16   Karyotype versus genomic hybridization for the prenatal diagnosis of chromosomal abnormalities: a metaanalysis. Saldarriaga W1, García-Perdomo HA2, Arango-Pineda J3, Fonseca J3. Am J Obstet Gynecol. 2015 Mar;212(3):330.e1-10. doi: 10.1016/j.ajog.2014.10.011. Epub 2014 Oct 18.

17   ACOG Practice Bulletin No. 138: Inherited thrombophilias in pregnancy American College of Obstetricians and Gynecologists Women's Health Care Physicians Obstet Gynecol. 2013;122(3):706.

18. Οn behalf of the ESHRE Special Interest Group, Early Pregnancy Stephenson MD, Hum Reprod. 2015;30(3):495.

19. ACMG Practice Guideline: lack of evidence for MTHFR polymorphism testing

Scott E. Hickey MD, FACMG, Cynthia J. Curry MD, FACMG& Helga V. Toriello PhD,   FACMG Genetics in Medicine (2013) 15, 153–156